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Historique de la chimiothérapie

Tout médicament capable de s’attaquer aux cellules en division est une chimiothérapie. Le terme de chimiothérapie a été créé au début du 20e siècle par Paul Ehrlich en lien avec la recherche de toxiques antibactériens. Certains agents découverts lors de la recherche d’antibiotiques se sont avérés trop toxiques pour lutter contre les affections microbiennes, mais ont trouvé une place dans l’arsenal anticancéreux.

Quelques dates

1943, découverte accidentelle de la toxicité hématologique des gaz moutarde conduisant aux premiers essais thérapeutiques en utilisant la méchlorméthamine dans le traitement de la maladie de Hodgkin et des syndromes lymphoprolifératifs.
1948, utilisation de l’aminoptérine dans la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant ;
1950, découverte du cyclophosphamide ;
1953, découverte du méthotrexate et association au purinéthol dans les premiers essais cliniques de traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique ;
1956, guérison de choriocarcinome avec le méthotrexate ; utilisation du 5-fluorouracile dans les cancers digestifs, du sein et de la sphère ORL ;
Les années 1960, étude de la cinétique cellulaire et tumorale ;
Les années 1970, années fastes de la chimiothérapie avec le développement des alcaloïdes de la pervenche, de la procarbazine, des anthracyclines et du cisplatine améliorant ainsi le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques, de la maladie de Hodgkin, du cancer du sein et des tumeurs germinales ;
Les années 1980, publication des grands essais cliniques menés sur de longues périodes permettant de valider les stratégies thérapeutiques actuelles, les travaux les plus marquants étant dans le cancer du sein ; mise en évidence de l’hétérogénéité tumorale et des phénomènes de résistance ; développement de nouvelles molécules :
– Analogues moins toxiques (ex. épirubicine moins toxique que l’adriamycine ; carboplatine moins toxique que le cisplatine) ;
– Analogues structuraux (ex. vinorelbine analogue des alcaloïdes de la pervenche ; oxaliplatine analogue du cisplatine) ;
– Nouvelles classes : les taxanes (paclitaxel, docétaxel), les inhibiteurs de la topo-isomérase 1 (irinotécan, topotécan).

Mécanisme d’action et modalités d’administration

Mécanisme d’action

Les molécules de chimiothérapie sont des médicaments cytotoxiques, c’est-à-dire toxiques pour les cellules cancéreuses en division. Les agents cytotoxiques détruisent les cellules en interagissant avec les structures essentielles de la division cellulaire et de la survie cellulaire (Tableau I). La plupart de ces produits cytotoxiques ont pour cible l’ADN des cellules tumorales, sachant d’ailleurs que les cellules saines peuvent voir leur ADN attaqué par ces mêmes produits. En fonction des molécules utilisées, leur action se fera lors du cycle cellulaire alors que d’autres molécules auront une action indépendante du cycle cellulaire. Les cellules en division sont plus sensibles aux molécules de chimiothérapie.
Le problème principal réside dans l’absence partielle de sélection entre les cellules normales et tumorales à l’origine des toxicités, principalement sur les organes dont le degré de multiplication est élevé (ex. les cheveux). Le problème posé à l’oncologue est d’obtenir des lésions mortelles pour les cellules malignes au prix d’une toxicité tolérable pour l’organisme sain.

Tableau 1. Classification des différentes molécules de chimiothérapie

Famille Molécules Cibles cellulaires
Anthracyclines/Anthracènediones Doxorubicine, Epirubicine, Idarubicine, Mitoxantrone Topoisomérase II, ADN
Inhibiteurs de la topoisomérase I Irinotécan, Topotécan Topoisomérase I, ADN
Antimétabolites 5-fluorouracile, Méthotrexate, Mercaptopurine, Fludarabine, Cytarabine, Gemcitabine, Capécitabine, Pemetrexed Bases puriques et pyrimidiques
Alkylants Cyclophosphamide, Melphalan, Ifosfamide, Busulfan ADN
Poisons du fuseau Vinorelbine, Vincristine, Vindésine, Vinblastine, Docétaxel, Paclitaxel Tubuline
Sels de platine Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine ADN

Modalités d’administration

Les molécules de chimiothérapie peuvent être administrées selon trois voies :
• La voie intraveineuse pour laquelle un site implantable sera mis en place avant la 1ère cure sous anesthésie ;
• La voie orale par comprimés ;
• L’injection dans les séreuses (péritoine, plèvre, méninges).
Les traitements peuvent être administrés soit en hôpital de jour, soit à domicile ou dans des cabinets médicaux aménagés.

 

La plupart du temps, les molécules de chimiothérapie sont associées entre elles : c’est la polychimiothérapie ayant pour objectif de potentialiser l’efficacité individuelle de chaque molécule. Le choix des molécules dépend de :
• L’activité sur la tumeur à traiter ;
• Les mécanismes d’action complémentaire ;
• L’absence de résistance croisée connue ;
• La limitation de l’augmentation des risques toxiques.

 

Ces molécules peuvent être administrées soit :
• De manière concomitante tous les 14, 21 ou 28 jours ;
• De manière séquentielle ;
• Toutes les semaines.

Effets secondaires de la chimiothérapie

La toxicité aiguë

Les principaux effets toxiques de la chimiothérapie se manifestent au cours du traitement : on parle alors de toxicité aiguë. La toxicité aiguë est une toxicité immédiate survenant dans les heures ou les jours suivant l’administration de la cure. Les toxicités aiguës sont généralement réversibles et leur intensité dépend de chaque molécule. Les toxicités aiguës les plus fréquentes sont d’ordre hématologique, digestif, urinaire, cutané, neurologique, allergique et inflammatoire.

Toxicité hématologique

La toxicité hématologique est la plus fréquente :
• La diminution des globules blancs, leucocytes et polynucléaires neutrophiles, (leucopénie et neutropénie) augmente le risque d’infections ;
• La diminution des globules rouges (anémie) accroît l’asthénie et la fatigue ;
• La diminution des plaquettes (thrombopénie) majore le risque hémorragique.
La toxicité hématologique peut nécessiter des réductions des doses d’un ou plusieurs cytotoxiques et/ou un allongement du délai entre les cures de chimiothérapie.
Il existe des moyens pour prévenir ou corriger cette toxicité : ce sont les facteurs de croissance hématopoïétiques avec principalement le G-CSF pour la lignée blanche. L’anémie peut être corrigée soit par des transfusions et dans certaines indications par l’érythropoïétine (EPO). La thrombopénie, si elle fait courir un risque hémorragique important, sera corrigée par transfusions.

Les troubles digestifs

Ils peuvent être de plusieurs natures :
Les nausées et les vomissements que l’on peut prévenir avec des molécules de plus en plus performantes ;
Les mucites correspondant à une inflammation de la muqueuse buccale pouvant se surinfecter soit par des champignons, soit par des bactéries. Les mesures préventives relèvent de l’hygiène locale associées à un traitement antifongique (anti-champignons) administré à titre prophylactique ;
Les diarrhées que l’on peut prévenir par une hygiène alimentaire adaptée et soulager avec des traitements simples de type lopéramide ;
La constipation que l’on peut prévenir par une hygiène alimentaire adaptée et soulager par des laxatifs.

Toxicité sur le système urinaire

La toxicité rénale – Les principales molécules impliquées dans la toxicité rénale sont le cisplatine et le méthotrexate. La toxicité rénale est prévenue en établissant une diurèse alcaline et en utilisant des molécules appartenant à la famille des thiols.
La toxicité vésicale – L’inflammation de la vessie se rencontre principalement avec le cyclophosphamide et l’ifosfamide. Cette toxicité est prévenue en utilisant le Mesna.

Toxicité cutanée

L’alopécie – C’est une toxicité très fréquente à des degrés variables. Elle peut être prévenue par la mise en place de casque réfrigérant avant et pendant l’administration de la chimiothérapie, ainsi que par certaines mesures simples de soin des cheveux tels que l’arrêt des permanentes et des couleurs pendant cette période.
L’onycholyse – Il s’agit de l’altération des ongles dont la principale molécule impliquée est le docétaxel.
Le syndrome main-pied – Il s’agit d’une desquamation plus ou moins importante au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds. La prévention repose sur des mesures d’hygiène locale et une hydratation adaptée de la peau. Les principales molécules responsables de ce syndrome sont la capécitabine et les doxorubicines liposomales.

Toxicité neurologique

Neuropathie périphérique – Les principales molécules à l’origine de neuropathies périphériques sont le paclitaxel et le docétaxel.
L’ototoxicité – Cette toxicité auditive est retrouvée avec le cisplatine.

Réactions allergiques et inflammatoires

Allergie – Les réactions allergiques sont généralement imprévisibles et doivent être immédiatement signalées. Cependant, certaines molécules comme la paclitaxel sont connues pour être à l’origine d’allergie et une prévention d’emblée est faite par des antihistaminiques classiques.
Rétention hydrosodée – Ce phénomène est observé principalement avec le docétaxel pour lequel chaque cure est précédée et suivie d’un traitement par corticoïdes permettant d’éviter cette réaction.

La toxicité retardée

Les toxicités retardées apparaissent plusieurs mois ou année après la chimiothérapie. Parmi les toxicités retardées les mieux identifiées, on retrouve :
La toxicité cardiaque à type d’insuffisance cardiaque congestive observée après anthracyclines/anthracènediones. Chez des patients présentant ce type de troubles cardiaques préalablement au traitement, celui-ci sera modifié pour ne pas aggraver la pathologie cardiaque. D’autre part, certaines molécules peuvent prévenir l’apparition de cette cardiotoxicité comme le dezrazoxane.
Les leucémies et myélodysplasies secondaires au cyclophosphamide et aux anthracyclines/anthracènediones. Elles sont relativement rares et actuellement, il n’y a pas de moyen de les prévenir ou de prévoir quel patient serait plus susceptible de développer ce type d’atteinte hématologique.
La fibrose pulmonaire après bléomycine.
Les atteintes du système reproductif : la chimiothérapie peut conduire à une stérilité par atteinte directe du système de reproduction aussi bien masculin que féminin. La chimiothérapie peut être toxique pour le fœtus au cours des trois premiers mois de grossesse.