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Qu’est-ce qu’une thérapie ciblée ?

La notion de thérapie ciblée est un concept qui a pris son essor au début des années 1990. Les progrès de la recherche fondamentale ont permis d’établir que la cellule tumorale interagissait avec son environnement. Selon leur nature et leur mode d’action, ces molécules vont s’intégrer dans une stratégie thérapeutique globale où elles feront partie de schémas utilisant conjointement la chimiothérapie et/ou l’hormonothérapie et/ou la radiothérapie. De ce fait, le nombre de schémas thérapeutiques possibles devient élevé et le profil biologique de chaque tumeur oriente la décision thérapeutique vers un traitement de plus en plus personnalisé.
Les approches thérapeutiques développées visent soit à bloquer la signalisation au niveau extracellulaire des récepteurs de la cellule, soit à bloquer la signalisation intracellulaire du récepteur, ou au niveau de protéines intracellulaires intermédiaires impliquées dans la cascade de signalisation. Les principales cibles moléculaires actuellement visées par les traitements disponibles sont de trois types :
• Les récepteurs de la famille HER ;
• La transduction du signal et les seconds messagers ;
• L’angiogenèse.

Les récepteurs de la famille HER

La famille des récepteurs membranaires HER (Human Epidermal Growth Factor Receptor) est constituée de quatre protéines (HER1, HER2, HER3, HER4). Ces récepteurs sont impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaire. Leur surexpression dans les tissus tumoraux est corrélée à un mauvais pronostic dans de nombreuses formes de cancers et, de ce fait, constituent des cibles thérapeutiques selon deux grandes stratégies : l’utilisation d’anticorps monoclonaux permettant d’inhiber la fixation du ligand sur son récepteur ; l’inhibition de tyrosine kinase capables par fixation sur le site de phosphorylation du récepteur. Dans les deux cas, l’activité thérapeutique passe par le blocage des signaux de transduction (Tableau I).

Tableau I. Molécules ciblant les récepteurs de la famille HER

Molécules Indications
Les anticorps monoclonaux
Cetuximab • Cancer colorectal métastatique
• Cancers ORL
Trastuzumab • Cancer du sein Her2+
• Cancer de l’estomac Her2+
Les inhibiteurs de tyrosine kinase
Lapatinib • Cancer du sein métastatique Her2+
Gefitinib • Cancer bronchique non à petites cellules métastatique EGFR muté
Erlotinib • Cancer bronchique non à petites cellules métastatique EGFR muté
• Cancer du pancréas
Afatinib • Cancer bronchique non à petites cellules métastatique EGFR muté
Axitinib • Cancer du rein métastatique
Pazopanib • Cancer du rein métastatique, Sarcomes des tissus mous
Inhibiteur ALK, Ros, MET
Crizotinib • Cancer bronchique non à petites cellules métastatique
Inhibiteur de PARP
Olaparib • Cancer de l’ovaire BRCA muté
Inhibiteur BRAF
Vemurafenib • Mélanome BRAF muté, autres tumeurs BRAF mutées
AC Monoclonal
Panitumumab (Vectibix) • Cancer colorectal métastatique KRAS sauvage

La transduction du signal et les seconds messagers

La transduction signal correspond au processus par lequel une molécule extracellulaire va activer un récepteur membranaire créant ainsi une modification des molécules intracellulaires, entraînant secondairement une réponse de la cellule. Il s’en suit une cascade de signaux à l’intérieur de la cellule : à chaque étape de la cascade, le signal peut être amplifié et, de ce fait, un signal très faible peut provoquer une réponse importante. Le signal va entraîner des modifications cellulaires soit au niveau de l’ADN, soit dans l’activité des enzymes du cytoplasme. Cette cascade d’événements va conduire à l’activation intracellulaire du gène Ras. Or, les protéines de la famille Ras sont mutées dans 30 % des cancers humains. Il existe actuellement plusieurs possibilités pour agir sur Ras (Tableau II) :
• Les molécules agissant directement sur Ras : les inhibiteurs de la farnésyl transférase développés dans certaines leucémies mais toujours pas enregistrés ;
• Les inhibiteurs de tyrosine kinase ;
• Les molécules agissant sur la voie PI3K/PTEN/AKT/mTOR.
Toutes ces molécules sont administrées par voie orale.

Tableau II. Molécules agissant sur la transduction du signal

Molécules Indications
Les inhibiteurs de tyrosine kinase
Imatinib • Leucémie myéloïde chronique
• GIST
Sorafenib • Cancer primitif du foie
• Cancer du rein métastatique
Sunitinib • Cancer du rein métastatique
• GIST
Les inhibiteurs de mTOR
Everolimus • Cancer du rein métastatique
• Cancer du sein métastatique
Temsirolimus • Cancer du rein métastatique
• Lymphome non hodgkinien

GIST, tumeurs stromales gastro-intestinales

L’angiogenèse

L’angiogenèse est la formation de vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. De ce fait, elle soutient la croissance tumorale et facilite le processus métastatique. C’est donc une cible intéressante dans la stratégie de lutte contre le cancer. Elle est régulée par un équilibre complexe entre divers facteurs naturels, parmi lesquels le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor), apparaît comme un élément clé de l’angiogenèse.
Les agents anti-angiogéniques n’agissent pas directement sur les cellules tumorales mais sur une population cellulaire normale : les cellules endothéliales constitutives des vaisseaux sanguins. Ils n’éradiquent pas la tumeur mais contrôlent sa croissance. Ceci explique, pourquoi ils doivent être utilisés en association avec une chimiothérapie classique ou en relais pour stabiliser une maladie résiduelle minimale, voire en traitement de maintenance.
Parmi les principaux anti-angiogéniques disponibles, on retrouve :
• Bevacizumab indiqué dans le cancer colorectal métastatique, le cancer du sein métastatique, le cancer bronchique non à petites cellules métastatique non épidermoïde, et le cancer du rein métastatique ;
• La thalidomide et la lenalidomide indiquées dans le traitement du myélome multiple résistant à la chimiothérapie.

 

Effets secondaires des thérapies ciblées

Le rituximab est administré par voie intraveineuse. Ses principaux effets secondaires sont :
• Le syndrome de relargage des cytokines ;
• Le syndrome de lyse tumorale.

 

Le cetuximab est administré par voie intraveineuse. Ses principaux effets secondaires sont :
• Des réactions allergiques aiguës lors de la 1ère perfusion nécessitant l’administration préalable d’antihistaminiques afin d’en limiter la survenue ;
• Des toxicités cutanées sous forme de rash cutané, d’inflammation du pourtour des ongles, de sécheresse cutanée et des modifications du système pileux.

 

Le trastuzumab est administré par voie intraveineuse. C’est un médicament globalement bien toléré. On pourra noter cependant quelques effets secondaires :
• Réactions d’hypersensibilité immédiate, rarement sévères ;
• Toxicité cardiaque à type d’insuffisance cardiaque congestive chez les patients préalablement traités par anthracyclines.

 

L’imatinib est généralement bien toléré.

 

Le sorafenib et le sunitinib présentent les effets secondaires suivants :
• Syndrome main-pied ;
• Hypertension artérielle ;
• Dysfonction de la fonction cardiaque ventriculaire ;
• Diarrhées ;
• Fatigue ;
• Altération de la fonction thyroïdienne ;
• Toxicité rénale rarement sévère.

 

Avec les inhibiteurs de mTOR, les effets secondaires les plus fréquents sont :
• Toxicité pulmonaire allant de la simple toux à la pneumopathie interstitielle ;
• Mucites ;
• Anémie ;
• Hyperglycémie ;
• Hypercholestérolémie ;
• Toxicité cutanée à type de rash cutané et d’acné.

 

Avec le bevacizumab, les effets secondaires notoires sont :
• Hypertension artérielle ;
• Saignements ;
• Mauvaise cicatrisation ;
• Protéinurie généralement sans retentissement clinique.

 

Avec les gefitinib, erlotinib :
• Diarrhée ;
• Mucite ;
• Allongement des cils ;
• Sécheresse cutanée ;
• Conjonctivite ;
• Éruptions cutanées ;
• Troubles digestifs.

 

Avec le crizotinib :
• Troubles visuels ;
• Troubles digestifs ;
• Augmentation du taux d’enzymes hépatiques ;
• Douleur articulaire.

 

Pendant de longues années, la thalidomide a été un médicament mis de côté en raison des atteintes tératogènes qu’elle avait entraîné. C’est la raison pour laquelle, ce produit est strictement contre-indiqué chez la femme enceinte. En dehors de ce point, les effets secondaires majeurs du produit sont :
• Neuropathies périphériques ;
• Somnolence ;
• Vertiges ;
• Céphalées.